피부염이 같은 부위에 계속 재발하는 데는 유전자 스위치 역할을 하는 후성유전학적 요인이 중요한 역할을 한다는 사실이 생쥐 실험을 통해 밝혀졌다. 픽사베이


우리는 피부도 과거의 고통을 기억한다는 걸 경험상 알고 있다. 예컨대 건선과 같은 염증성 피부 질환은 한동안 잠잠해졌다 어느 순간 같은 부위에 재발하는 경우가 많다.
하지만 구체적으로 어떤 메커니즘이 작동하는지는 알아내는 건 쉽지 않은 일이다. 미국 록펠러대의 저명한 줄기세포 생물학자 일레인 푸크스 교수는 40년 이상 이 문제를 붙들고 있다.
첫 성과는 20 손오공릴게임예시 17년에 나왔다. 그는 생쥐 실험을 통해 피부 기저층에 있는 줄기세포가 과거의 염증 경험을 기억해 대응한다는 사실을 발견했다. 이는 그동안 세포의 기억 기능은 면역 세포(T세포, B세포)에만 있는 줄 알았던 학계에 충격을 줬다. 특히 염증을 경험한 피부의 상처는 그렇지 않은 피부보다 2배 이상 빨리 아무는 것으로 나타났다. 연구진은 염증을 경험한 줄기세포가 손오공릴게임 상처 부위로 이동해 손상을 복구하기 때문이라는 결론을 내렸다.
이어 2019년엔 줄기세포 내의 특정 단백질(AIM2)이 과거의 염증을 감지하는 센서 역할을 한다는 점을 밝혀냈다. 상처가 났을 때 기억을 가진 줄기세포가 상처 부위로 더 빨리 움직일 수 있는 게 바로 이 단백질 덕분이었다.
그러나 이는 동전의 양면과도 같았 릴게임바다신2 다. 관찰 결과 이는 염증을 빨리 치유하는 효과도 있지만, 외부 자극에 과민해지도록 해 만성 염증으로 이어질 수도 있는 것으로 나타났다.
이런 기억의 실체를 쫓던 푸크스 교수는 2021년 염증이 지나간 자리에 있는 피부 줄기세포의 DNA에서 약 1000개의 ‘유전자 발현 조절 구역’이 한 달 후까지도 염증 기억을 간직하고 있다는 걸 확인했 바다이야기프로그램다운로드 다. 염증 발생에 대비한 일종의 ‘비상 대기소’를 찾은 셈이다. 하지만 무엇이 이런 기억 상태를 유지해주는지는 알아내지 못했다.
푸크스 교수가 이끄는 연구진이 후속 연구 끝에 마침내 후성유전학적 요인이 염증 기억에 중요한 역할을 한다는 걸 발견해 최근 국제학술지 사이언스에 발표했다. 후성유전학적 요인이란 DNA 염기서열 자체는 변하지 않으 바다이야기 면서, 유전자가 언제 얼마나 작동할지 결정하는 일종의 유전자 스위치 역할을 하는 물질을 말한다.



염증이 발생하면 생쥐 표피 줄기세포(녹색)가 증식하고 염증 장기 기억에 필수적인 역할을 하는 히스톤 변이체(H2A.Z. 빨간색)의 발현이 증가한다. 록펠러대 제공


염증 기억 기간이 사람마다 다른 이유

연구진은 먼저 어린 생쥐의 피부에 건선을 유발하고 관찰했다. 그 결과 한 달 뒤 남아 있던 기억 중 10~15%는 쥐의 수명이 끝나는 2년 후까지도 남아 있다는 걸 발견했다.

왜 어떤 염증 기억은 평생 지속하고 어떤 기억은 6개월 이내에 사라질까? 연구진은 원인을 찾기 위해 1000개 구역의 DNA 염기서열을 자체 개발한 딥러닝 모델을 이용해 분석했다.
그 결과 가장 오래 지속하는 기억 구역들은 CpG(시피지) 염기서열 밀도가 비정상적으로 높다는 걸 알아냈다. CpG는 시토신(C) 뒤에 구아닌(G)이 오는 염기서열을 말한다. CpG가 많을수록 기억은 더 오래 지속했다. 유전자 스위치를 끄는 역할을 하는 후성유전 물질인 메틸기는 주로 이 CpG 지점에 달라붙는다. 염증 기억이 형성될 때는 이 부위에서 메틸기가 떨어져 나가면서(탈메틸화), 닫혀 있던 유전자 스위치가 ‘켜짐’ 상태로 고정되는 것이다.
이는 처음 염증이 발생했을 때, 그 지점의 CpG 밀도에 따라 기억의 유효 기간이 자동으로 결정된다는 걸 뜻한다. 똑같은 염증을 겪어도 어떤 사람은 금방 낫고 어떤 사람은 평생 재발하는 이유가 여기에 있다. 각 부위 DNA의 CpG 밀도는 사람마다 다르게 태어나기 때문이다.



DNA 사슬에서 시토신(C)과 구아닌(G)이 인산(p)으로 연결된 CpG 지점은 우리 몸의 유전자 스위치가 부착되는 핵심 장소다. 특히 이 지점들은 DNA 두 가닥에 서로 마주 보며 대칭으로 존재하기 때문에, 세포가 분열하여 가닥이 나뉘더라도 양쪽 모두에 염증 기억(메틸화 상태)을 똑같이 복사해 넣을 수 있다. 위키미디어 코먼스


두 얼굴의 염증 기억…좋은 기억만 남길 순 없을까

보통 후성유전학적 표지는 세포가 분열할 때 초기화된다. 그런데 염증 기억은 어떻게 자손 세포에도 전달될까?

분석 결과 CpG 밀도가 높은 영역에 달라붙는 H2A.Z라 불리는 특수 히스톤 단백질이 탈메틸화 상태를 유지해주는 ‘쐐기’ 역할을 하는 것으로 나타났다.
이러한 줄기세포의 기억 능력은 생존에 유리한 진화 전략이기도 하다. 과거의 적을 기억해 두었다가 더 빠르고 강력하게 대응하는 ‘훈련 면역’(trained immunity)의 일종이기 때문이다. 하지만 이 기억이 늘 이로운 것만은 아니다. 기억이 너무 강하게 남으면 건선 같은 만성 염증성 질환이 재발하는 원인이 되기도 한다.
연구를 이끈 일레인 푸크스 박사는 “이번 연구는 만성 염증은 물론 암, 통증, 체중 요요 현상처럼 우리 몸의 세포와 조직이 과거 경험을 기록하는 능력이 해로운 결과를 초래할 수 있는 질환에 대한 새로운 치료 전략 개발에 귀중한 단서를 제공할 수 있을 것”이라고 말했다
연구진은 다음 단계로 상처 치유를 돕는 '좋은 기억'과 만성 염증을 유발하는 '나쁜 기억' 사이의 차이점을 더 면밀히 살펴볼 계획이다. 푸크스 교수는 “나쁜 기억만이 가진 특성을 식별해낸다면 염증성 질환의 악순환을 끊어내는 데 도움이 될 것”이라고 말했다.

*논문 정보

Distinctive DNA sequence features define epigenetic longevity of inflammatory memory.

DOI: 10.1126/science.adz6830


곽노필 선임기자 nopil@hani.co.kr